O processamento asséptico de produtos para a saúde deve cumprir a norma técnica

O processamento asséptico representa a manipulação de produtos estéreis, recipientes e/ou dispositivos em ambiente controlado, nos quais o fornecimento de ar, materiais, equipamentos e pessoal são regulados para manter a esterilidade. Isso inclui a esterilização por filtração por membrana que não pode ser separada do processo asséptico subsequente. Há elementos típicos de uma definição de processo asséptico que podem ser compilados para estabelecer e documentar uma definição de processo asséptico: justificativa (por não usar esterilização final); requisitos e orientações regulamentares aplicáveis; sistemas de gestão da qualidade aplicáveis; projeto de instalações; projeto de equipamentos; produto e sistema de entrega; processos e tecnologias implementados; preparação de produtos e componentes; esterilização/despirogenização de produtos, componentes e equipamentos; contenção do processo asséptico, ou seja, RABS (sistema de barreira de acesso restrito), isoladores ou salas limpas; efeito dos sistemas/métodos de proteção pessoal no processamento asséptico; métodos de fabricação dos produtos; garantia de integridade de fechamento/embalagem; programa de controle e monitoramento ambiental; plano mestre de validação (por exemplo, simulações de processo, validação de operações de

unidade); processo de controle de mudanças; e processo de liberação do produto. Ao preparar uma definição de processo asséptico, os produtos podem ser agrupados de acordo com suas características e apresentação. Na figura abaixo há um exemplo de um fluxograma.

O processamento asséptico visa prevenir a contaminação do produto. Quando produtos de cuidado à saúde altamente potentes ou citotóxicos são processados, a proteção do pessoal e do ambiente é considerada um elemento auxiliar do projeto de processamento asséptico. O programa de controle para o ambiente de fabricação deve incidir sobre: o projeto e layout da área de processamento asséptico (APA), incluindo: os atributos físicos das salas; segregação para todas as zonas de limpeza; sistema de aquecimento, ventilação e ar-condicionado (HVAC) da APA, incluindo: as velocidades do fluxo de ar de saída, número de mudanças de ar por hora e pressões diferenciais; o padrão de fluxo de ar de saída para processamento crítico (e zonas de suporte direto quando necessário); a temperatura e umidade relativa; os parâmetros de monitoramento apropriados e níveis de controle definidos para partículas e micro-organismos; introdução e exaustão de utilitários; introdução e remoção de materiais, componentes, produtos e resíduos; procedimentos de limpeza e desinfeção; as disposições e procedimentos, incluindo práticas de vestimenta para a entrada e saída de pessoal; o acesso para serviço e manutenção; o comportamento e atividades do pessoal na APA; as disposições para medidas corretivas na APA; o fluxo de pessoal; e o controle de pragas.

A NBR ISO 13408-1 de 11/2022 – Processamento asséptico de produtos para a saúde – Parte 1: Requisitos gerais especifica os requisitos gerais e oferece orientação sobre processos, programas e procedimentos para desenvolvimento, validação e controle rotineiro do processo de fabricação de produtos para a saúde processados de forma asséptica. Inclui requisitos e orientações relativas ao tópico geral do processamento asséptico. Os requisitos específicos e orientações sobre vários processos especializados e métodos relacionados com a filtração, liofilização, tecnologias de limpeza no local (CIP), esterilização no local (SIP) e sistemas isoladores são dadas em outras partes da ABNT NBR ISO 13408. Esta parte não substitui os requisitos regulamentares nacionais, como as Boas Práticas de Fabricação (BPF) e/ou requisitos de farmacopeias que pertencem, em particular, a jurisdições nacionais ou regionais.

Os produtos para a saúde que são rotulados como estéreis são preparados utilizando métodos apropriados e validados sob controle rigoroso como parte de um sistema de gestão da qualidade. Para os produtos farmacêuticos e dispositivos médicos, pode haver vários requisitos, incluindo a conformidade com as normas ISO, regulamentos BPF e farmacopeias.

Sempre que possível, convém que os produtos para a saúde destinados a serem estéreis sejam esterilizados no seu recipiente selado final (esterilização final). O ISO/TC 198 elaborou normas para esterilização final de produtos para a saúde por irradiação (NBR ISO 11137), por vapor (NBR ISO 17665-1), por calor seco (NBR ISO 20857) e por óxido de etileno (NBR ISO 11135-1). Quando um produto para a saúde é destinado a ser estéril e não pode ser terminalmente esterilizado, o processamento asséptico fornece uma alternativa.

É necessária a pré-esterilização do produto, peças e/ou componentes do produto e todos os equipamentos que entram em contato direto com o produto processado assepticamente. O processamento asséptico é destinado a manter a esterilidade dos componentes e produtos pré-esterilizados durante a montagem. Exige-se que o produto resultante seja estéril no seu recipiente final.

O processamento asséptico também pode ser utilizado para prevenir a contaminação de produtos biológicos ou sistemas biológicos (por exemplo, tecidos, vacinas). Enquanto a esterilização final envolve o controle de um processo bem definido de letalidade conhecida entregue ao produto, e um nível de garantia de esterilidade (SAL) que pode ser extrapolado dos dados de esterilização, isto não é aplicável ao processamento asséptico.

Exemplos de aplicações em que se utiliza o processamento asséptico incluem: a manipulação asséptica e preenchimento de soluções, suspensões, semissólidos e pós; a manipulação asséptica, transferência e embalagem de produtos sólidos, incluindo dispositivos médicos sólidos; a manipulação asséptica, transferência e embalagem de produtos combinados; a manipulação asséptica de tecidos ou sistemas de produção biológica. Os procedimentos de esterilização que tornam os componentes e/ou partes estéreis como um pré-requisito para processamento asséptico adicional podem ser tratados como procedimentos separados.

Eles têm de ser avaliados e validados separadamente e é importante que seu risco de falha seja mínimo. A definição do processo asséptico abrange todos os passos de produção após a esterilização do produto e componentes até que o recipiente ou embalagem final seja vedado. Para manter a definição do processo asséptico clara e viável, esta parte da NBR ISO 13408 está focada nos riscos para a manutenção da esterilidade.

É importante controlar todas as possíveis fontes de contaminação para manter a esterilidade de cada componente. Para isso, é estabelecida uma definição de processo asséptico baseada em risco que engloba cada produto e é aplicada de forma abrangente, considerando o produto, o projeto da embalagem, o ambiente e os projetos do processo de fabricação. O produto é processado em um ambiente controlado, onde os níveis microbianos e de partículas são mantidos em níveis mínimos definidos e onde a intervenção humana é minimizada.

Os sistemas validados, pessoal adequadamente treinado, ambientes controlados e processos sistemáticos bem documentados são aplicados para assegurar um produto estéril acabado. O processo asséptico é dividido em operações unitárias (por exemplo, esterilização de produtos ou componentes incluindo filtração estéril, montagem de componentes, manuseio e armazenamento de produtos esterilizados) e é necessário que sejam consideradas e minimizadas as possíveis fontes de contaminação de materiais, componentes, produtos, pessoal, instalações, equipamentos e utilitários, como sistemas de água.

Apenas se todos os riscos de contaminação forem reconhecidos, sempre que possível, minimizados, eliminados ou controlados e finalmente avaliados como aceitáveis, os controles sobre o processo asséptico podem ser considerados aceitáveis. É necessária a validação adequada dos elementos especificados do processo asséptico, dos quais os estudos de simulação de processos são essenciais.

Deve ser implementado um sistema de gestão da qualidade, apropriado à natureza das operações, para assegurar o controle de todas as atividades que afetam o processamento asséptico. A menos que seja utilizada uma boa prática nacional, regional ou internacional de boas práticas de fabricação (por exemplo, as BPF da Organização Mundial da Saúde), o sistema de gestão da qualidade deve estar em conformidade com os requisitos da NBR ISO 9001 e/ou NBR ISO 13485. As orientações sobre a escolha de um modelo adequado são fornecidas nas NBR ISO 9004 e ISO/TR 14969.

Devem ser preparados e implementados procedimentos documentados para cada fase do desenvolvimento, validação, monitoramento e controle de rotina do processo asséptico. Os documentos requeridos por esta parte devem ser revisados e aprovados pelo pessoal designado. Devem ser mantidos registros de desenvolvimento, validação, controle de rotina e monitoramento para comprovar a conformidade com os requisitos desta parte. As responsabilidades e a autoridade para a implementação, execução e monitoramento dos procedimentos descritos devem ser atribuídas ao pessoal qualificado conforme especificado na NBR ISO 13485.

A gestão deve ser responsável por assegurar que haja um número adequado de funcionários qualificados para executar o trabalho requerido e que a supervisão seja prestada. A gestão deve revisar periodicamente o desempenho do sistema de gestão da qualidade para avaliar quaisquer áreas que necessitem de melhorias. Se os requisitos desta parte forem adotados por diferentes organizações, com sistemas de gestão da qualidade distintos, as responsabilidades e as autoridades de cada parte devem ser especificadas.

Deve ser especificado um procedimento documentado para a calibração de todos os instrumentos de medição ou sistemas de medição. A exatidão e a tolerância de todos os instrumentos de medição devem ser adequadas para o processo a ser medido. O processamento asséptico é uma atividade composta de muitas operações unitárias que precisam ser efetivamente combinadas para manter a esterilidade.

O objetivo da definição do processo asséptico é obter uma compreensão abrangente da integração dos diferentes elementos necessários. Os elementos típicos constam no Anexo B. Uma justificativa para o uso do processamento asséptico deve ser documentada. A opção preferida é a esterilização final no recipiente final.

Deve ser realizada uma avaliação dos riscos de processamento asséptico com base na definição de processamento asséptico. Devem ser descritos e implementados métodos e procedimentos para controlar esses riscos. Os riscos residuais devem ser justificados. A definição do processo asséptico deve ser revisada após os intervalos estabelecidos ou sempre que ocorrer uma alteração que possa ter impacto no produto ou após um evento significativo (por exemplo, não esterilidade do lote).

A definição do processo asséptico deve considerar o processo completo e fornecer uma justificativa descrevendo como cada elemento envolvido no processamento contribui para a obtenção e manutenção de um produto estéril. Para os requisitos relativos a dispositivos médicos fabricados de forma asséptica a serem designados como estéreis, ver também a ISO 15223 e requisitos nacionais ou regionais, como por exemplo, EN 556-2 ou ANSI/AAMI ST67:2003.

Um processo de gerenciamento de risco deve ser realizado, aplicando a NBR ISO 14971 e/ou a ICH Q9. Os riscos associados ao processo asséptico devem ser identificados, avaliados e controlados de forma a estabelecer critérios de aceitação para todos os elementos da definição do processo asséptico. A conformidade com os requisitos definidos na norma e/ou documentos regulatórios podem ser usados para demonstrar aceitabilidade do controle de risco implementado. Embora esta parte esteja principalmente relacionada com problemas de contaminação microbiológica, existem outros riscos de contaminação que são pertinentes (por exemplo, endotoxina, partículas e contaminação química).

A estratégia do gerenciamento de riscos deve considerar a natureza do produto e o seu uso clínico pretendido. Convém que o gerenciamento de riscos microbiológicos siga os quatro estágios seguintes: identificação dos riscos de contaminação; avaliação dos riscos de contaminação; monitoramento e detecção de contaminação; prevenção de contaminação. As medidas tomadas para controlar os riscos devem ser proporcionais aos riscos percebidos.

Os riscos específicos devem ser levados em conta e o processo asséptico deve ser concebido considerando devidamente todos os fatores identificados. Cada operação da unidade deve ser avaliada quanto a riscos que possam comprometer a qualidade do produto. Os fatores a serem considerados devem incluir: as origens da contaminação: as fontes de contaminação; as rotas da contaminação: a técnica asséptica inadequada; a capacidade de micro-organismos para atravessar uma barreira de segregação; os micro-organismos transportados por uma zona de processamento; a proliferação de contaminação: as condições propícias à proliferação microbiana; a detecção e a remoção de contaminação: a detecção de contaminação microbiana; e a remoção microbiana adequada.

Exemplos de procedimentos de alto risco incluem a manipulação de produtos ou equipamentos estéreis pelo pessoal e exposição do produto ou de superfícies críticas ao ambiente. A extensão do risco depende do nível de segregação entre o pessoal e o item, e o grau de controle sobre a qualidade microbiológica do ambiente. Qualquer risco de contaminação identificado deve ser avaliado em relação ao efeito potencial na qualidade do produto. Essa avaliação deve incluir a estimativa de processos pertinentes ou dados de monitoramento.

As medidas para minimizar os riscos serão priorizadas com base na avaliação dos riscos. Podem ser aplicados procedimentos como Análise de Modo e Efeito de Falha (FMEA) ou Análise de Perigo de Pontos Críticos de Controle (HACCP) para identifica r riscos. Devem existir procedimentos para o controle do processamento asséptico. Os procedimentos de monitoramento do processo não devem limitar-se ao isolamento e identificação da contaminação microbiana.

O monitoramento dos processos deve incluir também partículas e endotoxinas quando forem feitas alegações pertinentes. Outros riscos de contaminação não especificamente associados ao processamento asséptico não são abordados nesta parte da NBR ISO 13408. O monitoramento de partículas permite a detecção em tempo real de possíveis desvios de processo. O monitoramento da carga microbiana e da carga de endotoxinas dos materiais de partida deve ser conduzido como pertinente para o produto em relação à natureza do material e ao seu potencial de contaminação microbiológica.

Serão estabelecidos níveis de alerta e de ação no que se refere ao risco de proliferação microbiana e considerando os métodos de controle aplicados no processo. O processo asséptico deve ser monitorado de forma a permitir uma gestão abrangente da qualidade microbiológica. O monitoramento deve visar: a qualidade microbiológica do produto em fases definidas durante o processo de fabricação; a qualidade microbiológica do ambiente de fabricação, incluindo ar e superfícies de salas, as superfícies dos equipamentos e as ferramentas; e o status microbiológico das luvas e vestimentas do pessoal em intervalos definidos.

A observação de atividades também é útil para a identificação de fontes potenciais para a introdução de contaminantes. O monitoramento de carga microbiana contra os limites estabelecidos é uma exigência em determinadas jurisdições. A justificativa dos métodos de monitoramento utilizados deve ser documentada. Podem ser aplicados procedimentos farmacocinéticos como exame microbiológico de produtos não estéreis: ensaios de enumeração microbiana apresentados na Ph. Eur., JP e USP.

Será avaliada a aplicabilidade dos métodos de controle e a confiabilidade dos resultados obtidos com esses métodos no que se refere ao reconhecimento dos riscos. Em geral, os métodos de monitoramento microbiológico disponíveis não são suficientemente sensíveis para detectar todos os contaminantes microbianos. Os dados coletados pelo monitoramento devem ser avaliados de modo que possam ser tomadas as medidas apropriadas. Convém que a resposta a um resultado de monitoramento seja correlacionada com o risco identificado, como determinado no processo de gerenciamento de risco.

Uma vez identificados os riscos, devem ser aplicadas medidas corretivas e preventivas para minimizar ou eliminar esses riscos. Estas medidas podem incluir mudanças de projeto, treinamento adicional ou modificações de procedimentos. Devem ser tomadas medidas apropriadas para demonstrar a eficácia das medidas preventivas.

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