As especificações normativas para o ensaio de penetração de cone mecânico (CPTM)

O método de teste consiste em empurrar primeiro uma ponta de cone instrumentada no solo a uma taxa controlada (geralmente 2 centímetros/segundo). A resolução do CPTM no delineamento de camadas estratigráficas está relacionada ao tamanho da ponta do cone, sendo que as pontas típicas do cone possuem área de seção transversal de 10 ou 15 cm², correspondendo a diâmetros de 3,6 e 4,4 cm.

Esse ensaio consiste em cravar uma ponteira de extremidade cônica, por meio de uma série de hastes de cravação no solo, com velocidade de cravação constante. Durante a cravação, podem ser registradas medidas de resistência à penetração do cone, resistência total à penetração e/ou atrito lateral. Os resultados dos ensaios podem ser utilizados para interpretação da estratigrafia, classificação do tipo de solo e avaliação de parâmetros geotécnicos.

Antes de adicionar uma haste de cravação, convém que a linearidade (retidão) das hastes seja verificada usando um dos seguintes métodos: segurar a haste verticalmente e rotacioná-la – se a haste parecer oscilar, a linearidade é inaceitável; rolar as hastes em uma superfície plana – se, durante a rolagem, a distância entre qualquer ponto da haste e a superfície exceder as tolerâncias especificadas, a linearidade é inaceitável; deslizar a haste de cravação por dentro de um tubo reto e ligeiramente mais longo do que a haste e com diâmetro interno igual ao diâmetro da haste acrescido da tolerância especificada na norma – se a haste passar por dentro deste tubo sem travar, a linearidade é aceitável.

Se houver indícios de empeno, convém que o uso das hastes seja suspenso até que se verifique, por meio de inspeção e, se necessário, reparos, que a linearidade das hastes esteja em conformidade com os requisitos. A linearidade das hastes internas deve ser assegurada para permitir um movimento suave, sem qualquer obstrução, dentro das hastes de cravação.

As células de carga e os transdutores de pressão devem ser calibrados, e os sensores de profundidade e manômetros devem ser verificados regularmente para os seguintes intervalos de tempo: ao menos a cada seis meses para transdutores de pressão, manômetros e células de carga em uso contínuo ou após aproximadamente 500 perfis de sondagem; e depois que o sistema de medição de carga foi carregado perto de sua capacidade. As calibrações incluem todo o sistema de medição, ou seja, transdutores montados, sistema de aquisição de dados e cabos.

A calibração é realizada como calibração do sistema, ou seja, realizada utilizando o mesmo sistema de aquisição de dados, incluindo cabos, como no ensaio de campo, representando uma verificação de possíveis erros inerentes ao sistema. Durante o trabalho de campo, o equipamento deve estar sujeito às inspeções regulares de funcionamento. Convém que as inspeções regulares de funcionamento ocorram ao menos uma vez por local e/ou uma vez por dia. Se o operador suspeitar de sobrecarga dos sensores de carga (perda de calibração), a verificação de funcionamento e, possivelmente, uma recalibração deve ser realizada.

A NBR ISO 22476-12 de 09/2023 – Investigação geotécnica e ensaios — Ensaios de campo – Parte 12: Ensaio de penetração de cone mecânico (CPTM) especifica o ensaio de penetração de cone mecânico (CPTM), incluindo os requisitos de equipamentos, execução e emissão de relatórios. Os resultados destes ensaios geotécnicos são especialmente adequados à determinação qualitativa e/ou quantitativa de um perfil do subsolo – juntamente com investigações diretas – ou para comparação com outros ensaios in situ. Os resultados de um ensaio de penetração de cone podem, em princípio, ser usados para avaliar a estratigrafia, o tipo de solo e os parâmetros geotécnicos, como massa específica do solo, parâmetros de resistência ao cisalhamento, de deformabilidade e do histórico de tensões.

Esta parte especifica as seguintes características: tipo de ensaio de penetração de cone; classe de aplicação; comprimento de penetração ou profundidade de penetração; cota do nível do terreno superficial ou submerso no local do ensaio de penetração do cone em relação a um datum; locação do ensaio de penetração do cone em relação a um ponto de referência fixo e reproduzível. O planejamento e a avaliação de um programa de investigação e a aplicação de seus resultados para projeto são cobertos pelas EN 1997-1 e EN 1997-2.

O ensaio de penetração de cone mecânico (CPTM) consiste em cravar uma ponteira de extremidade cônica, por meio de uma série de hastes de cravação no solo, com velocidade de cravação constante. Durante a cravação, podem ser registradas medidas de resistência à penetração do cone, resistência total à penetração e/ou atrito lateral. Os resultados dos ensaios podem ser utilizados para interpretação da estratigrafia, classificação do tipo de solo e avaliação de parâmetros geotécnicos.

A resistência de ponta é o termo usado na prática, mas, a resistência à penetração de cone é uma descrição mais acurada do processo, e é o termo usado nesta parte da NBR ISO 22476. A ponteira cônica não tem sensores internos de carga, pois as medidas são feitas na superfície do terreno. Os eixos de todas as partes da ponteira cônica devem ser coincidentes.

As tolerâncias dimensionais mencionadas nesse item são tolerâncias operacionais. Convém que as tolerâncias de fabricação sejam mais rigorosas. A tolerância na rugosidade superficial é uma tolerância de fabricação.

A rugosidade da superfície refere-se à rugosidade média, Ra, determinada por um rugosímetro de acordo com a ISO 8503 e/ou com uma norma equivalente. A intenção de exigir uma rugosidade da superfície é evitar o uso de uma luva de atrito extremamente lisa ou extremamente rugosa. O aço, incluindo o aço endurecido, está sujeito ao desgaste no solo (em particular na areia) e a luva de atrito desenvolve sua própria rugosidade com uso.

Por isso, é importante que a rugosidade de fabricação se aproxime da rugosidade adquirida com o uso. Acredita-se que a exigência da rugosidade da superfície é, na prática, geralmente atendida para os tipos comuns de aço usados na fabricação de ponteira e para as condições usuais de solo (areia e argila).

De acordo com sua geometria, três tipos de ponteiras cônicas são consideradas: M1 (luva protetora), usado para medir a resistência à penetração do cone; M2 (luva protetora de atrito), usado para medir resistência à penetração do cone e do atrito lateral local; M4 (cone simples), usado para medir resistência à penetração do cone. A ponteira M3 não é mais utilizada na prática e, portanto, não será abordada por esta parte. Para manter a continuidade, os tipos de ponteiras cônicas relevantes não foram renomeadas.

Outros tipos de ponteiras cônicas, não consideradas nesta parte podem ser utilizadas, mas, se isso ocorrer, devem ser mencionados com os resultados do ensaio, com todas suas especificações. A geometria das ponteiras relevantes é apresentada nas Figuras constantes na norma. As posições estendidas para as ponteiras M1 e M4 são indicadas em Figuras na norma.

Para uma ponteira com uma luva de atrito, nenhuma parte da ponteira deve se projetar além do diâmetro da luva. A área transversal da extremidade superior da luva de atrito não pode ser menor do que a área transversal da extremidade inferior.

As partes móveis da ponteira (luva protetora, luva de atrito) devem ser limpas e lubrificadas para permitir o movimento livre antes do início do ensaio. Os cones das ponteiras M1 e M2 são compostos por uma parte cônica com uma base e uma extensão cilíndrica interior. O cone de uma ponteira M4 é composto por uma parte cônica com uma base diretamente conectada às hastes internas, sem uma extensão cilíndrica.

O cone deve ter um ângulo de ápice nominal de 60°. Os cones com ângulo entre 60° e 90° são permitidos para perfilagem do solo, se forem informados no relatório de ensaio. A interpretação dos resultados dos ensaios em termos de parâmetros de engenharia só pode ser realizada se forem estabelecidas correlações específicas para cada tipo de cone.

A área da seção transversal dos cones-padrão deve ser de 1.000 mm², o que corresponde a um diâmetro de 35,7 mm. A luva de atrito deve ser fabricada com rugosidade superficial média, Ra, de 0,4 μm ± 0,25 μm, medida na direção longitudinal.

A luva de atrito não pode ser usada se, em uma verificação visual, indicar que está arranhada, assimetricamente gasta ou excessivamente áspera, mesmo que cumpra os requisitos de tolerância. As luvas de atrito com diâmetro externo entre 25 mm e 80 mm são permitidas para finalidade especiais se utilizadas com cones de diâmetro correspondente, sem a aplicação de fatores de correção.

Convém que a razão do comprimento e do diâmetro seja preferencialmente de 3,75. Razões de 3 a 5 são permitidas. O desgaste do cone pode afetar a medição do atrito da luva. As hastes de cravação devem ter o mesmo diâmetro do cone por ao menos 400 mm de comprimento, medidos a partir da base do cone, para cones com uma área de base de 1 000 mm2.

Para outros tamanhos de cone, esta distância deve ser ajustada proporcionalmente em função do diâmetro. As hastes de cravação não podem apresentar partes salientes no seu interior, a fim de permitir a livre circulação das hastes internas. A linearidade das hastes de cravação deve ser determinada em intervalos regulares, conforme especificado abaixo.

Antes de cada uso, a linearidade das hastes deve ser verificada por um dos métodos apresentados na norma: nenhuma das cinco hastes inferiores deve desviar mais de 1 mm da linha central; as outras hastes não podem desviar mais de 2 mm. Esses requisitos são válidos para hastes de 1 m de comprimento. Se outros comprimentos de haste forem usados para finalidades especiais, convém que os requisitos sejam ajustados proporcionalmente.

O atrito ao longo das hastes de cravação pode ser reduzido por um aumento local no diâmetro da haste (redutor de atrito). O atrito também pode ser reduzido pelo uso de hastes com diâmetro reduzido, situadas ao menos 400 mm acima da base do cone.

Acima do nível do solo, convém que as hastes de cravação sejam guiadas por roletes, por um guia centralizador ou por um dispositivo semelhante, a fim de reduzir o risco de flambagem. As hastes de cravação também podem ser guiadas por um tubo de revestimento em água ou estratos muito moles para evitar a flambagem.

A linearidade das hastes internas deve ser assegurada para permitir um movimento suave, sem qualquer obstrução, dentro das hastes de cravação. A distância entre as hastes internas e as hastes de cravação deve ser de 0,5 mm a 1 mm. Se as hastes não estiverem conectadas umas às outras por roscas, a ponta das hastes internas deve ser plana e perpendicular ao eixo da haste interna (em ângulos retos) e ter uma superfície lisa.

A força que atua no cone e, se aplicável, a força no cone e na luva de atrito, bem como a força de penetração total, devem ser medidas por dispositivos adequados, conforme a tabela abaixo. As forças medidas no cone e, se aplicável, na luva de atrito durante a penetração são transferidas pelas hastes internas para o dispositivo de medição na superfície do terreno.

O equipamento deve ser capaz de cravar a ponteira cônica na velocidade-padrão de penetração de (20 ± 5) mm/s e deve ser lastreado ou ancorado de modo que os movimentos do sistema de cravação em relação ao nível do terreno sejam limitados enquanto ocorre a penetração. Não é permitido golpear ou girar as hastes de penetração durante as medições.

A reação necessária (contrapeso) para o sistema de cravação pode ser fornecida por ancoragens no solo e/ou lastro. O procedimento de ensaio deve ser selecionado entre aqueles especificados na tabela abaixo. O tipo de ensaio (TM1, TM2, TM3 ou TM4) deve ser selecionado de acordo com a relevância da classe de aplicação apresentado na tabela abaixo.

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Se todas as possíveis fontes de erro forem somadas, a precisão das medidas registradas deve ser melhor do que o maior dos valores indicados na tabela acima. A avaliação da falta de precisão deve incluir atrito interno, erros na aquisição de dados, efeitos de temperatura (do ambiente e transiente) e erros dimensionais.

A confirmação metrológica deve ser realizada de acordo com a NBR ISO 10012. O comprimento de penetração alcançável depende das condições do solo, da força de penetração admissível, das forças admissíveis nas hastes de cravação e nas suas conexões, da aplicação de um redutor de atrito e/ou de revestimento e da faixa de medição da ponteira cônica.

Se os tipos de ponteira cônica utilizados forem diferentes dos tipos padronizados, a interpretação em termos de parâmetros de engenharia só pode ser realizada se forem estabelecidas correlações específicas para esse tipo de ponteira cônica. Convém que a distância entre o local do ensaio e a localização de pontos de investigação anteriores seja suficiente para evitar efeitos de interferência entre eles.

Uma distância de 1 m é suficiente entre os ensaios de penetração de cone. Convém que a distância até um furo previamente realizado no terreno seja de ao menos 20 vezes o diâmetro desse furo. Algumas técnicas de perfuração, como as que empregam ar, podem exigir distâncias maiores. Convém que escavações próximas sejam evitadas.

O sistema de cravação deve cravar as hastes de modo que o eixo da força de penetração esteja tão próximo da vertical quanto possível; convém que o desvio do eixo pretendido seja inferior a 2°. O eixo da ponteira cônica deve corresponde ao eixo de carga no início da penetração.

Para a preparação, se forem utilizados sensores elétricos, as leituras iniciais e sem carga (leitura zero) da resistência à penetração do cone, o comprimento de penetração e o atrito lateral devem ser registrados. O pré-furo pode ser usado em camadas compactas, com presença de pedregulhos ou onde a penetração não é mais possível.

O pré-furo pode ser usado em camadas superficiais com pedregulho, às vezes, em combinação com o uso do revestimento, para sustentar as paredes da perfuração. Durante o ensaio de penetração, a ponteira cônica deve ser cravada no terreno a uma velocidade constante de penetração de (20 ± 5) mm/s. A velocidade deve ser verificada regularmente.

O uso de um redutor de atrito é permitido. A ponteira cônica e, se for o caso, a haste de cravação devem ter o mesmo diâmetro de no mínimo 400 mm, medidos a partir da base do cone antes da introdução do redutor de atrito, se aplicável. O intervalo máximo de comprimento para medição dos parâmetros deve ser de 200 mm para ensaios descontínuos e de 50 mm para ensaios de penetração contínua.

A conformidade dos substitutos valvulares cardíacos destinados a implantes

As propriedades dos componentes do sistema valvular cardíaco (por exemplo, estrutura de suporte, cúspides da válvula) devem ser avaliadas conforme aplicável ao projeto específico do sistema, de acordo com a determinação de risco. Os requisitos de material da ISO 14630 devem ser aplicados.

Os ensaios adicionais específicos de certos materiais devem ser realizados para determinar a adequação do material para uso no projeto. Por exemplo, os materiais que dependem das propriedades de memória de forma devem ser submetidos a ensaios para avaliar suas propriedades de transformação.

A biocompatibilidade dos materiais e dos componentes utilizados em sistemas valvulares cardíacos deve ser determinada em conformidade com a NBR ISO 10993-1. O plano de ensaio registrado no arquivo de gerenciamento de risco deve compreender um programa de avaliação de segurança biológica com uma justificativa para a conveniência e adequação das informações obtidas.

A documentação deve incluir uma justificativa para a seleção de quaisquer ensaios de segurança biológica realizados, para complementar as informações obtidas de outras fontes, e uma justificativa para a adequação dos dados disponíveis na abordagem do risco associado a cada endpoint ou resultado biológico identificado como pertinente pela NBR ISO 10993-1.

Durante o estágio de identificação de perigos em uma avaliação de segurança biológica, devem ser obtidas informações suficientes que permitam a identificação de perigos toxicológicos e potenciais efeitos em características hematológicas pertinentes. Quando um perigo identificado tem o potencial de causar efeitos clínicos significativos, o risco toxicológico deve ser caracterizado por meio de métodos estabelecidos (por exemplo, modo de ação, reação à dose, nível de exposição, interações bioquímicas e toxicocinética).

As propriedades de todos os materiais que constituem o sistema valvular cardíaco e cada um de seus elementos devem ser avaliadas conforme aplicável ao seu projeto específico. As citações da literatura científica ou os dados prévios de caracterização de dispositivos similares podem servir de referência.

Contudo, a aplicabilidade dos dados da literatura ao substituto valvular cardíaco deve ser justificada. As propriedades mecânicas devem ser caracterizadas em vários estágios de fabricação, conforme aplicável: para as matérias primas dos componentes estruturais; para o componente estrutural em seu estado final de fabricação; e para o dispositivo concluído após a implantação.

As condições ambientais que possam afetar o desempenho ou a durabilidade do dispositivo ou dos componentes, devem ser avaliadas e incluídas nos protocolos de ensaio (por exemplo, ensaio de prazo de validade). O ensaio hidrodinâmico deve ser realizado para fornecer informações sobre o desempenho dinâmico de fluido do substituto valvular cardíaco. O Anexo I da norma apresenta diretrizes para realizar e relatar os ensaios hidrodinâmicos de fluxo constante. As diretrizes para realizar e relatar ensaios hidrodinâmicos pulsáteis são fornecidas na ISO 5840-2 para substitutos cirúrgicos valvulares cardíacos e na ISO 5840-3 para substitutos valvulares cardíacos via transcateter.

Deve-se realizar uma avaliação da capacidade do implante para suportar as cargas e/ou deformações às quais será submetido, a fim de que se avaliem os riscos associados a modos potenciais de falha estrutural. Os principais objetivos da avaliação de durabilidade são demonstrar um mínimo de durabilidade de vida útil in vitro, determinar os modos de falha previstos relacionados à durabilidade de um substituto valvular cardíaco e fornecer informações sobre as consequências potenciais de falha (por exemplo, perda total imediata da função da válvula ou degradação gradual da função da válvula).

No entanto, admite-se que os resultados de um único método de ensaio de durabilidade podem apresentar recursos preditivos limitados em relação a esses objetivos e ao desempenho de durabilidade in vitro esperado. Como tal, uma abordagem integrada que utiliza uma combinação de métodos de avaliação complementares apresenta um processo mais abrangente para permitir conclusões em relação ao desempenho de durabilidade in vitro esperado.

Assim, os endpoints refletirão o benefício cêntrico do paciente, como aumento de sobrevida, sentir-se melhor ou ter um melhor funcionamento. Os endpoints relatados em horas específicas serão previamente especificados e justificados.

Para a comparação com outros estudos, é recomendável que os endpoints sejam relatados, no mínimo, no momento do procedimento, 30 dias depois, entre três e seis meses, e depois de um ano. Os endpoints clínicos de investigação necessitam incluir endpoints de segurança e de eficácia.

A habilidade de comparar investigações clínicas e de criar registros observáveis úteis requer o uso de definições de consenso de componentes do endpoint, particularmente ao comparar resultados da válvula transcateter com os resultados da válvula cirúrgica. Os seguintes endpoints de mortalidade serão relatados: mortalidade total; mortalidade cardiovascular; mortalidade não cardiovascular; mortalidade processual (30 dias desde o procedimento ou a partir da alta do hospital, qualquer que seja mais longo); e mortalidade relacionada ao dispositivo.

A eficácia significa que o próprio dispositivo confere algum benefício clínico, mas há um espectro de eficácia que deve ser quantificado. A avaliação da eficácia incorporará uma avaliação do desempenho do dispositivo, porque é possível que os pacientes aleguem um estado funcional de melhora devido a mudanças concomitantes na medicação, a um efeito placebo ou porque não desejam desapontar o médico.

Todas as avaliações de eficácia devem ter como base o exame físico com acesso a dados de imagem, dados hemodinâmicos e outros dados pertinentes. Todas as avaliações devem ser realizadas por médicos independentes que não estejam em desacordo, quando possível.

A fim de ser considerado eficaz, o dispositivo será executado como destinado sem consequências hemodinâmicas danosas, por exemplo, regurgitação significativa. Uma hospitalização (ou equivalente hospitalização de insuficiência cardíaca) inclui o seguinte: admissão a alguma unidade hospitalar, ou visitas não planejadas a unidades de emergência ou visitas a consultórios, nas quais há a iniciação ou o aumento substancial de terapia oral, ou a administração de terapia intravenosa (por exemplo, diuréticos IV, inótropos ou vasodilatadores) para o tratamento do início inesperado ou gradual dos sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca.

Sinais e/ou sintomas clínicos da insuficiência cardíaca, o que inclui a dispneia; a ortopneia; a dispneia noturna paroxísmica; o aumento de fadiga; a piora na capacidade funcional ou intolerância de atividade; e os sinais ou sintomas de sobrecarga de volume (por exemplo, amplitude anormal da veia jugular, edema periférico). A escolha do tempo em que os endpoints preliminares em um estudo são avaliados é crítica para a avaliação de segurança e a eficácia. O tempo depende da população de pacientes estudada, assim como o tipo de dispositivo e a utilização destinada do dispositivo. Uma população de pacientes com uma expectativa de sobrevida limitada pode ter um tempo mais curto para o endpoint preliminar do que uma população mais jovem e mais saudável.

A NBR ISO 5840-1 de 08/2023 – Implantes cardiovasculares — Próteses valvulares cardíacas – Parte 1: Requisitos gerais é aplicável aos substitutos valvulares cardíacos destinados a implante e apresenta requisitos gerais. As partes subsequentes da série ISO 5840 apresentam requisitos específicos. Este documento é aplicável aos substitutos valvulares cardíacos, tanto os recentemente desenvolvidos quanto os modificados, e aos acessórios, bem como à embalagem e à rotulagem requeridas para sua implantação, e à determinação do tamanho apropriado do substituto valvular cardíaco a ser implantado.

A NBR ISO 5840-1 esboça uma abordagem para verificação/validação do projeto e fabricação de um substituto valvular cardíaco por meio de gerenciamento de risco. A seleção de ensaios de qualificação e de métodos apropriados é derivada da determinação de risco. Os ensaios podem incluir aqueles para avaliar as propriedades físicas, químicas, biológicas e mecânicas de substitutos valvulares cardíacos, bem como de seus materiais e componentes. Os ensaios também podem incluir aqueles para avaliação pré-clínica in vivo e avaliação clínica do substituto valvular cardíaco finalizado.

A NBR ISO 5840-1 estabelece as condições operacionais para substitutos de válvula cardíaca. Além disso, define os termos que também são aplicáveis às ISO 5840-2 e ISO 5840-3. Não apresenta requisitos específicos para homoenxertos, válvulas cardíacas de engenharia de tecidos (por exemplo, válvulas destinadas à regeneração in vivo) e substitutos valvulares cardíacos projetados para implantação em dispositivos de suporte circulatório. Algumas das disposições da NBR ISO 5840-1 podem ser aplicadas às válvulas feitas de tecido humano que tenha se tornado inviável.

Até o momento, não existe qualquer substituto valvular cardíaco que possa ser considerado ideal. A série ISO 5840 foi preparada por um grupo plenamente ciente das questões associadas aos substitutos de válvula cardíaca e seu desenvolvimento. Em diversas áreas, as disposições da série ISO 5840 não foram especificadas deliberadamente para encorajar o desenvolvimento e a inovação.

A série especifica os tipos de ensaio, fornece orientação para métodos de ensaio e aparelhagem de ensaio e requer documentação de métodos e resultados de ensaio. As áreas que dizem respeito à série ISO 5840 são aquelas que garantem que os riscos associados ao paciente e a outros usuários do dispositivo foram adequadamente atenuados, que facilitam o controle de qualidade, auxiliam o médico na escolha de um substituto valvular cardíaco e garantem que o dispositivo é apresentado de forma adequada.

Foi dada ênfase em especificação de tipos de ensaio in vitro, avaliações pré-clínicas in vivo e avaliações clínicas, relatórios de todas as avaliações in vitro, pré-clínicas in vivo e clínicas, bem como de rotulagem e embalagem do dispositivo. O processo que envolve as avaliações in vitro, pré-clínicas in vivo e clínicas tem o objetivo de esclarecer os procedimentos requeridos antes do lançamento comercial e de possibilitar a rápida identificação e gestão de quaisquer problemas subsequentes.

Em relação a ensaios e relatórios in vitro, além de ensaios básicos de material para características mecânicas, físicas, químicas e de biocompatibilidade, esta série ISO 5840 também abrange características importantes de hidrodinâmica e durabilidade de substitutos valvulares cardíacos e sistemas requeridos para sua implantação. A ISO 5840 não especifica métodos de ensaio exatos para ensaios de hidrodinâmica e durabilidade, mas oferece diretrizes para a aparelhagem de ensaio.

A série ISO 5840 deve ser revisada, atualizada e/ou corrigida conforme o conhecimento e as técnicas da tecnologia de substitutos valvulares cardíacos avancem. Este documento é usado em conjunto com as ISO 5840-2 e ISO 5840-3. O fabricante deve determinar, em todos os estágios do ciclo de vida do produto, a aceitabilidade do produto para uso clínico.

Os requisitos da ISO 14630 devem ser aplicados. O fabricante deve identificar a(s) condição (ões) patológica(s) a ser(em) tratada(s), a população de pacientes a que se destina, potenciais eventos adversos e alegações destinadas. O fabricante deve determinar as especificações operacionais do dispositivo, incluindo os princípios de operação, processo/tratamento destinado de entrega do dispositivo, vida útil esperada do dispositivo, prazo de validade, limites de transporte/armazenamento e o ambiente fisiológico no qual é destinado a funcionar.

O fabricante deve determinar cuidadosamente todos os parâmetros dimensionais pertinentes que são requeridos para selecionar com precisão o tamanho do dispositivo a ser implantado. As tabelas abaixo especificam os parâmetros fisiológicos esperados da população de pacientes adultos destinados aos substitutos valvulares cardíacos tanto em condições normais quanto em condições patológicas do paciente.

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O fabricante deve determinar (ou seja, determinar, documentar e implementar) os requisitos de desempenho clínico do dispositivo e as especificações de desempenho correspondentes do dispositivo para a utilização destinada, bem como as alegações do dispositivo. As especificações de desempenho são fornecidas nas ISO 5840-2 e ISO 5840-3.

O sistema valvular cardíaco deve fornecer aos usuários a que se destina a capacidade de realizar com segurança e eficácia todas as tarefas de procedimentos pré-operatórios, intraoperatórios e pós-operatórios, e atingir todos os objetivos propostos. Isso deve incluir todas as ferramentas e todos os acessórios específicos do dispositivo dos quais os usuários a que se destinam fazem uso para concluir o procedimento.

Para obter orientação sobre como determinar e especificar atributos de projeto relativos ao uso do sistema para realizar o procedimento de implante, ver ABNT NBR IEC 62366 (todas as partes). O sistema valvular cardíaco deve satisfazer os critérios de embalagem, rotulagem e esterilização contidos nos Anexos B, C e D, respectivamente.

O fabricante deve fornecer informações e orientações suficientes na rotulagem para permitir a preparação adequada do local do implante, a seleção precisa do tamanho apropriado do implante e a implantação confiável do substituto valvular cardíaco. O fabricante deve determinar (por exemplo, determinar, documentar e implementar) uma especificação completa do sistema valvular cardíaco, o que inclui especificações quanto a componentes e especificações de montagem, sistema de entrega (se aplicável), acessórios, embalagem e rotulagem.

Além dos componentes físicos do sistema valvular cardíaco, convém que o procedimento de implante em si seja considerado um elemento importante de uma terapia valvular cardíaca segura e eficaz. O fabricante deve gerar um fluxograma, identificando as operações do processo de fabricação e das etapas de inspeção. O fluxograma deve indicar a entrada de todos os componentes e materiais de fabricação importantes.

Como parte do processo de gerenciamento de risco, o fabricante deve determinar as medidas de controle e condições de processo necessárias para garantir que o dispositivo é seguro e adequado para a utilização destinada. O arquivo de gerenciamento de risco deve identificar e justificar as atividades de verificação necessárias para demonstrar a aceitabilidade das taxas de processo escolhidas.

O fabricante deve validar todos os processos de produção nos quais o produto resultante não possa ser verificado por monitoramento ou medição subsequente. O software de processo também deve ser validado. Os resultados das validações devem ser documentados.

O fabricante deve implementar um processo de gerenciamento de risco de acordo com a NBR ISO 14971, além de determinar e justificar um programa de gerenciamento de risco, que convém que seja especificado no plano de gerenciamento de risco. O fabricante deve realizar a verificação do projeto para demonstrar que a saída do projeto de um sistema valvular cardíaco atende à entrada do projeto.

O fabricante deve determinar os ensaios relativos aos perigos identificados na análise de risco. Os protocolos devem identificar o propósito do ensaio, o preparo, o equipamento (por exemplo: especificações, calibragem), as condições do ensaio (com uma justificativa da adequação para condições de operação in vivo esperadas do dispositivo), os critérios de aceitação e as quantidades de amostras em ensaio.

Os métodos de ensaio de verificação devem ser devidamente validados. Ver Seções aplicáveis da NBR ISO/IEC 17025. O fabricante também deve validar o projeto do sistema valvular cardíaco de acordo com a NBR ISO 13485 para garantir que o dispositivo satisfaz as necessidades do usuário e é adequado para a utilização destinada.

Os requisitos adicionais para ensaio de verificação de projeto são fornecidos na ISO 5840-2 para substitutos cirúrgicos valvulares cardíacos e na ISO 5840-3 para substitutos valvulares cardíacos via transcateter. Para substitutos valvulares cardíacos inovadores (por exemplo, válvulas cirúrgicas sem sutura), os requisitos tanto desta parte da ISO 5840-2 quanto da ISO 5840-3 podem ser pertinentes e devem ser considerados, se aplicáveis ao projeto do dispositivo específico, com base nos resultados da análise de risco.

A avaliação in vitro deve ser usada para atenuar os riscos. Os artigos do ensaio devem representar, o mais próximo possível, o sistema valvular cardíaco finalizado a ser fornecido para uso clínico. Os artigos de ensaio devem ser devidamente pré-condicionados antes do ensaio, incluindo a exposição ao número máximo de ciclos permitidos de esterilização, de produtos químicos, de efeitos de envelhecimento, de remessa/manuseio, bem como de todas as etapas de carregamento e de implantação (incluindo reposicionamento e recaptura, se aplicáveis) de acordo com todos os procedimentos de fabricação e instruções para uso, quando apropriado.

Quaisquer desvios dos artigos de ensaio em relação ao produto final devem ser justificados. Os artigos selecionados para ensaio devem representar integralmente todas as configurações do dispositivo (por exemplo, tamanhos, formas de implementação, taxas de uso e locais de implante). Dependendo do ensaio específico, o ensaio talvez não precise ser necessariamente concluído para cada configuração de dispositivo.

Uma justificativa para a seleção da configuração do dispositivo deve ser fornecida. Para todos os ensaios, o tamanho da amostra deve ser justificado com base na intenção específica do ensaio e na determinação de risco. A amostragem deve garantir uma representação adequada da variabilidade de fabricação.

Informações adicionais sobre amostragem e acondicionamento do artigo de ensaio devem ser incluídas em cada método de ensaio aqui definido, conforme apropriado. Quando a simulação de condições hemodinâmicas in vivo for aplicável ao método de ensaio, deve-se levar em consideração os ambientes operacionais estabelecidos nas tabelas acima para a população adulta e no Anexo E para a população pediátrica.

Em particular, os valores de pressão recomendados fornecidos na norma devem ser utilizados para ensaio in vitro. Quando aplicável, deve-se utilizar um fluido de ensaio de solução salina isotônica, sangue, ou um fluido equivalente ao sangue cujas propriedades físicas (por exemplo, gravidade específica, viscosidade a temperaturas operacionais) sejam apropriadas ao ensaio que está sendo realizado.

O fluido de ensaio utilizado deve ser justificado. Quando for utilizado sangue animal ou humano, convém que as recomendações da ISO 10993-4 e da ASTM F1830 sejam consideradas. O ensaio deve ser realizado à temperatura operacional destinada, conforme apropriado. Os parâmetros de medição devem ser determinados pelo fabricante com base nas entradas do projeto.

O controle de contaminação microbiana no processamento dos CBHP

Um cell-based health care products (CBHP) ou os produtos para saúde baseados em células são aqueles que contêm ou consistem em células pró ou eucarióticas ou entidades biológicas derivadas de células como um ingrediente essencial. Um processo de determinação de risco do material de início baseado em células deve ser definido e implementado.

Para determinação de risco de materiais viáveis de origem humana, a ISO 13022 deve ser aplicada. Para determinação de risco de materiais de origem animal, a ISO 22442 (todas as partes) deve ser aplicada. Para materiais de origem vegetal, agentes infecciosos (por exemplo, micoplasma, bactérias, fungos, leveduras, protozoários e vírus) devem ser considerados conforme os requisitos regulatórios locais.

Reconhece-se que pode existir contaminação biológica intrínseca nos materiais de partida. Os critérios de aceitação associados a tal contaminação nos materiais de partida devem ser estabelecidos e confirmados na determinação de risco, documentados na especificação do material de partida e tratados na validação do processo e nos critérios de liberação.

Durante o projeto e desenvolvimento de um processo de CBHP, a determinação de risco deve ser usada para identificar e quantificar os perigos de contaminação biológica para cada etapa do processo, a fim de evitar contaminação cruzada. Isso inclui a entrada de contaminação biológica extrínseca e disseminação de contaminação biológica intrínseca.

Os procedimentos de atenuação devem ser implementados quando identificados como necessários. Tanto a quantificação do risco de contaminação quanto a verificação da eficácia dos procedimentos de atenuação devem ser determinadas e controladas.

Estes procedimentos devem incluir o controle de contaminação biológica intrínseca do produto, incluindo microrganismos especificados, a contaminação biológica extrínseca do produto ou ambiente de fabricação, e o monitoramento de particulado do ambiente (viável e não viável), dependendo do nível de limpeza. A determinação de risco deve ser usada para projetar a simulação do processo para produtos processados assepticamente, como nas NBR ISO 13408 1 e ISO 13408 7.

A simulação do processo é empregada para verificar se o risco residual geral de contaminação microbiana extrínseca de todo o processo é aceitável. O processo do CBHP pode ser simulado em um processo contínuo ou pode ser dividido em duas ou mais etapas para efeitos de simulação de processo, por exemplo, empregando duas ou mais abordagens diferentes para simulação de processo com base nas etapas do processo, desde que todo o processo seja simulado.

Para produtos não estéreis ou produtos em que as etapas de controle de contaminação biológica são necessárias, a determinação de risco do material de partida deve ser usada para projetar estudos de simulação e/ou confirmação de processo. Os resultados da determinação de risco podem ser usados no projeto de simulação de processo e/ou estudos de confirmação de processo (quando aplicável) para demonstrar que o processo evita a contaminação extrínseca e que a contaminação intrínseca está controlada.

A aplicação da determinação de risco e do ensaio biológico é, geralmente, um processo iterativo. À medida que o processo se desenvolve e se aprimora ainda mais, a simulação do processo do CBHP deve ser modificada, quando necessário, para assegurar que reflita todo o processo.

A determinação de risco original deve ser revisada e, quando necessário, modificada, para assegurar que todos os riscos associados ao processo sejam identificados, avaliados e controlados. A integridade do fechamento do recipiente da embalagem primária deve ser avaliada.

O desenvolvimento e a qualificação do processo de produção dos CBHP para ensaios clínicos devem seguir os requisitos regulatórios nacionais ou regionais. Quando considerado necessário, e com base na definição do processo e na avaliação de risco, serão estabelecidos os requisitos especiais de contenção para material de partida não estéril adquirido.

Uma sala de aquisição deve ser instalada para material de partida não estéril que seja processado por subcontratados. A qualificação, requalificação e manutenção do nível de contenção e das instalações de contenção estabelecidas na sala de aquisição serão especificadas nos procedimentos. Os requisitos devem seguir os requisitos de boas práticas aplicáveis (por exemplo, boas práticas de fabricação, boas práticas de tecido).

O estado de descontaminação e o estado de quarentena devem ser verificados antes da transferência do material de partida para a área de fabricação. Os resultados dos testes para a contaminação biológica intrínseca devem estar em conformidade com os requisitos de especificação do material de partida. O transporte de material de partida não estéril para as áreas de processamento de célula (APC) ou áreas de processamento asséptico (APA) deve ser realizado de acordo com os requisitos de contenção controlada.

A NBR ISO 18362 de 08/2023 – Fabricação de produtos para saúde baseados em células — Controle de riscos microbianos durante o processamento especifica os requisitos mínimos e fornece orientação sobre uma abordagem baseada em risco para o processamento de produtos para saúde baseados em células (cell-based health care products – CBHP) que requerem controle de contaminação microbiana viável e não viável. É aplicável tanto aos CBHP rotulados como estéreis quanto aos CBHP não rotulados como estéreis.

Esta norma não é aplicável a: aquisição e transporte de material de início baseado em células usado no processamento de um CBHP, banco de células, controle de material genético, controle de contaminação de produto não microbiano, diagnósticos in vitro (IVD) ou — medicamentos naturais. Exemplos: vitaminas e minerais, remédios de ervas, remédios homeopáticos, remédios tradicionais, como remédios tradicionais chineses, probióticos, outros produtos como aminoácidos e ácidos graxos essenciais. Esta Norma não define os requisitos de contenção de biossegurança e não substitui os regulamentos nacionais ou regionais que se aplicam à fabricação e controle de qualidade de um CBHP.

Um produto para saúde baseado em células (CBHP) compreende células procarióticas ou eucarióticas, ou entidades biológicas derivadas de células como um ingrediente essencial. O material de início baseado em células ou derivado de células usado na fabricação de um CBHP pode ser viável ou não viável e de origem humana, animal, microbiana ou vegetal.

Uma característica comum dos CBHP é que sua eficácia é baseada em suas propriedades biológicas. Eles são classificados como medicamentos, produtos para saúde, biológicos ou produtos combinados, dependendo das regulamentações internacionais, nacionais e/ou regionais que regem o fornecimento desses produtos.

Os CBHP podem ser limitados em sua capacidade de resistir aos métodos de esterilização e purificação. Esta norma internacional foca no processo em vez de no produto. Descreve os elementos mínimos necessários para uma abordagem baseada no risco para o processamento de um CBHP, a fim de reduzir o potencial de aumento da contaminação intrínseca do produto e evitar a contaminação extrínseca do produto.

O projeto dos processos, equipamentos, instalações, utilidades, as condições de preparação e adição de tampões e reagentes e o treinamento dos operadores são considerações fundamentais para minimizar a contaminação. Um CBHP que é rotulado como estéril é esterilizado por um processo de esterilização terminal ou é processado assepticamente. Exemplos de CBHP que são esterilizados terminalmente incluem, mas não se limitam a, osso esponjoso, matriz óssea desmineralizada, suturas de categute, válvulas cardíacas biológicas e remendos de tecido.

A garantia de esterilidade para esses CBHP é obtida por meio de um projeto adequado e do controle do ambiente, dos controles sobre materiais de início e de embalagem, de um projeto adequado e de qualificação de processos de fabricação, incluindo o processo de esterilização terminal e a aplicação de controles e ensaios apropriados durante o processo. Requisitos e orientações para esterilização terminal de CBHP estão contidos nas NBR ISO 17665 1, ABNT ISO/TS 17665-2, ISO 11137 1, NBR ISO 11137 2, ISO 11137 3, NBR ISO 11135, ISO 14160, NBR ISO 20857, NBR ISO 14937 e NBR ISO 25424, conforme aplicável.

Os controles de alguns agentes infecciosos (por exemplo, vírus e protozoários) podem requerer uma abordagem multifacetada para garantir a qualidade e segurança do produto. Esses agentes não são considerados especificamente nas normas existentes para esterilização finalizada ou processamento asséptico. Um CBHP que é rotulado como estéril e que não pode ser esterilizado terminalmente é processado assepticamente.

A garantia de esterilidade para esses CBHP é obtida por meio de um projeto adequado e controle do ambiente, controles sobre materiais de início e embalagens, projeto adequado e qualificação de processos de fabricação, simulação de processo (conforme os requisitos da série ISO 13408), da aplicação de controles apropriados durante o processo de fabricação e ensaios para demonstrar a obtenção das condições de processamento asséptico. Como pré-requisito, os materiais de início e os materiais de embalagem são esterilizados por processos validados.

Nesse sentido, esta norma não reitera requisitos para processos específicos que são usados durante o processamento de um CBHP que é rotulado como estéril. Para um CBHP que é fornecido sem uma declaração de esterilidade no rótulo, por exemplo, tecido da córnea ou enxertos de pele viáveis, o processamento envolve o uso de técnicas assépticas adequadas em todas as fases durante o processo.

Os componentes podem estar sujeitos à redução da bioburden (carga microbiana) durante a preparação anterior à sua montagem ou combinação para formar o produto acabado. Isso é necessário para minimizar o potencial de aumento da contaminação intrínseca do produto durante o processamento e para evitar a contaminação extrínseca do produto.

Os controles e técnicas para manter a qualidade do produto durante o processamento desses CBHP podem ser diferentes daqueles usados para o processamento de um CBHP rotulado como estéril. Os controles de alguns agentes infecciosos, por exemplo, vírus e protozoários, podem exigir uma abordagem multifacetada para garantir a qualidade e segurança do produto.

A garantia de qualidade microbiológica para um CBHP que é fornecido sem uma declaração de esterilidade no rótulo é obtida mediante o controle do meio ambiente, controles sobre os materiais de início e embalagem, projeto adequado e qualificação de processos de fabricação, confirmação de processo e estudos de simulação de processo e aplicação de controles e ensaios em processo. A determinação de risco fundamenta a seleção de critérios de qualidade microbiológica adequados para um CBHP que é fornecido sem uma declaração de esterilidade no rótulo.

Esses critérios definem a aceitabilidade do produto com base na ausência ou presença, ou número de microrganismos, por quantidade definida de produto, para garantir que o produto acabado não represente risco microbiológico para o paciente. Dependendo das especificações do produto final, o processamento dos CBHP pode envolver muitas operações individuais que precisam ser efetivamente combinadas e controladas para: minimizar o potencial de contaminação biológica intrínseca no material de partida, limitar a proliferação de contaminação biológica intrínseca no processo, evitar contaminação biológica extrínseca do produto, e assegurar um produto acabado com características biológicas definidas.

O objetivo da escolha do processo é obter uma compreensão abrangente da integração de todos os elementos diferentes necessários para a fabricação do CBHP com sucesso e segurança. Os elementos típicos são apresentados no Anexo F. A escolha do processo para um CBHP deve ser conduzida após a especificação do material de partida e a especificação do produto terminado do CBHP terem sido estabelecidas.

Os critérios de aceitação estabelecidos nestes documentos devem ser usados como requisitos de entrada. Quando um CBHP é esterilizado por um processo de esterilização terminal, a NBR ISO 14937, a série ISO 11137, a NBR ISO 17665 1, a NBR ISO 20857, a ISO 14160, a NBR ISO 11135 e a NBR ISO 25424 (conforme aplicável), devem ser seguidas. Consideração específica deve ser dada à análise sistemática de materiais de partida baseados em células para identificar o risco de contaminação microbiana no curso do processamento (ver tabela abaixo), análise sistemática do potencial de introdução de contaminação microbiana extrínseca ao processo, e o desenvolvimento de estudos de confirmação de processo (por exemplo, tratamento de pré-esterilização de bioburden).

Quando um CBHP é destinado a ser estéril e não pode ser esterilizado terminalmente, este CBHP deve ser processado assepticamente. As NBR ISO 13408-1 e ISO 13408-7 (conforme aplicável) devem ser seguidas. Uma consideração específica deve ser dada à análise sistemática de materiais iniciais baseados em células para identificar o risco de contaminação microbiana no curso do processamento (ver tabela acima).

Quando um CBHP não puder ser esterilizado terminalmente ou processado assepticamente, os critérios a seguir devem ser aplicados: análise sistemática de materiais de partida baseados em células para identificar o risco de contaminação microbiana intrínseca no curso do processamento; análise sistemática do potencial de introdução de contaminação microbiana extrínseca no processo; e o desenvolvimento de estudos de confirmação de processo.

Com base na definição do processo CBHP, será realizada uma avaliação dos riscos de processamento. Métodos e/ou procedimentos para minimizar e controlar esses riscos devem ser descritos e implementados. Riscos residuais devem ser justificados. Exemplos de riscos específicos de processo associados ao CBHP incluem: uso de material de partida com contaminação biológica intrínseca, inativação insuficiente (ou aumento seletivo) de contaminação biológica intrínseca, ingresso de contaminação extrínseca, inativação de atividade biológica e liberação acidental de material perigoso de uma instalação de contenção.

A definição do processo deve considerar o processo completo e fornecer uma justificativa descrevendo como cada elemento envolvido no processamento contribui para a obtenção da especificação do produto. A definição do processo deve ser documentada e aprovada pelo pessoal designado. A definição do processo deve ser revista sempre que ocorrer uma mudança.

Uma orientação sobre a identificação de atributos críticos de qualidade, parâmetros de processo e atributos de material, que são necessários no desenvolvimento de uma definição de processo, é fornecida no ICH Q8. Para materiais usados durante o processamento de CBHP, deve-se considerar a prevenção, remoção ou inativação de contaminantes durante o processo de determinação de risco.

Um processo de gerenciamento de risco deve ser definido e implementado conforme as NBR ISO 14971 e ICH Q9. A determinação de risco deve ser conduzida para identificar e avaliar os riscos associados ao processamento e os riscos associados ao CBHP específico, e para entender a interação desses riscos.

Os resultados da determinação de risco devem ser usados como dados de entrada para medidas de atenuação de risco e para projetar simulação de processo e estudos de confirmação de processo. Os riscos de contaminação biológica intrínseca causados por materiais de partida baseados em células e sua contribuição para os riscos de contaminação cruzada entre lotes são de grande importância no processamento de CBHP.